肝脏是动物体内最重要的脏器之一,对维持机体各生化反应的平衡,各种生理指标的稳定,具有重大意义。据报道,药物引起的肝脏毒性是导致新药研发失败或上市后从市场撤出的主要原因之一。同时,肝脏的损伤也能间接导致药物在体内残留的加剧,和部分药物效力的降低。
肝毒性生物标志物是评价肝脏状态的标准之一。传统的生物标志物,如丙氨酸氨基酸转移酶和等天冬氨酸氨基酸转移酶等,已经有数十年的应用历史,也一直在肝毒研究中处于重要地位。然而,由于检测的灵敏性和特异性、指标水平的空间特异性和时间特异性等问题,传统的肝毒性生物标志物在当今实际应用上存在着各种各样的局限性,未必能满足当前毒理学、药理学、食品学、动物学、实验学、代谢组学和生物安全等多个领域中对肝脏状态评价的要求。因此,从不同角度切入,寻找不同的肝毒性生物标志物,是近年来国内外对肝脏研究的热点,也是社会和科技发展的必然结果。
据近年来的研究报道,肝毒性生物标志物主要和肝细胞毒性评价、肝胆管毒性评价和综合性肝功能毒性评价有关。和肝细胞毒性评价有关的生物标志物主要包括丙氨酸氨基酸转移酶、天冬氨酸氨基酸转移酶、谷氨酸脱氢酶和谷胱甘肽-S-转移酶α等;和肝胆管毒性评价有关的生物标志物主要包括碱性磷酸酶和γ谷氨酰胺转移酶等;和综合性肝功能毒性评价有关的生物标志物主要包括总胆红素等;其他的生物标志物主要包括精氨酸酶、血清F蛋白、苹果酸脱氢酶、嘌呤核苷酸磷酸酶、对氧磷酶和T-激肽原等;一些有待更深入研究的生物标志物主要包括维生素D结合蛋白、细胞视黄醇结合蛋白、血清眼科酸、8-羟基-2’-脱氧鸟苷、辛酰肉碱和各种于肝毒性相关的miRNA等。
可见,近年来肝毒性生物标志物的研究已经取得了很大的进步,许多新的标志物已经投入了应用领域,在许多科学工作者坚持不懈的努力下,在国内外科学、医学和其他重要领域中作出了重大贡献。例如,同工酶特异性检测方法的建立能够改善肝毒性检测的灵敏性,miRNA作为肝毒性生物标志物具有良好的前景,组学技术为肝毒性研究带来了更多的候选生物标志物等。
然而,肝毒性生物标志物的研究同时也存在着问题,需要开展更多的研究和验证工作。例如,目前发现的肝毒性生物标志物仍缺乏足够的灵敏度和特异度。由于大多数生物标志物,普遍具有存在种属特异性、组织特异性、半衰期特异性、作用机理特异性等,使用多个肝毒性生物标志物通过并联和串联等统计方式进行联合评价,根据不同的要求,提高检测体系整体的灵敏度和特异度,仍然是目前比较科学可靠的做法;另外,许多新型的肝毒性生物标志物还没有得到广泛的验证,能否把候选性和补充性的生物标志物,投入到相关科学和医学领域的研发中,并且把临床前研究中的生物标志物应用于临床研究,可能会成为新的热点问题,但同时也是对现今毒理研究工作者一大挑战。
随着各个领域科技水平的提高,和临床检验技术的日益完善,肝毒性生物标志物的研究的广度和深度必将得到不断的发展,这也有利于肝脏科学的发展,有利于人类的健康。
肝毒性生物标志物的发展
来源:科仁生物 曹青军
发布时间:2013-11-15 13:15:00